日前，一篇關(guān)于“IDH突變的生物學(xué)作用和治療潛力”的綜述文章發(fā)表于國際權(quán)威學(xué)術(shù)期刊Cancer Cell，該文章由美國杜克大學(xué)講席教授、泛生子聯(lián)合創(chuàng)始人兼首席科學(xué)家閻海教授主導(dǎo)，杜克大學(xué)普雷斯頓羅伯特·蒂施腦腫瘤中心聯(lián)合完成。

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下面就讓我們來詳細(xì)解讀這篇IDH“百科全書”。

本篇綜述對(duì)IDH抑制劑在腦膠質(zhì)瘤和急性髓細(xì)胞性白血?。?/span>AML）中的臨床前及臨床研究進(jìn)行了詳細(xì)總結(jié)，另外對(duì)攜帶IDH1/2突變腫瘤的其它潛在替代治療方法和免疫治療情況進(jìn)行了描述。

文章通過大量的臨床前及臨床證據(jù)表明：針對(duì)IDH突變治療策略的開發(fā)和驗(yàn)證是非常重要的，未來可為患者提供治療獲益。

1.以腦腫瘤為起點(diǎn)，閻海教授首開IDH研究之先河

IDH（異檸檬酸脫氫酶）是三羧酸循環(huán)中重要的代謝酶。IDH1/2發(fā)生突變后可產(chǎn)生一種新型酶，該酶可以將αKG轉(zhuǎn)化為D2HG（D-2-羥基戊二酸）并在細(xì)胞內(nèi)累積，在IDH突變的腦膠質(zhì)瘤和急性髓細(xì)胞性白血?。?/span>AML）患者血清中都可以檢測到D2HG濃度的升高。由于正常組織中D2HG含量極低，因此，D2HG可以作為非常好的臨床檢測的生物標(biāo)志物。

IDH1和IDH2兩個(gè)基因的熱點(diǎn)突變最早由閻海教授及其合作伙伴在成人膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（一種惡性腦腫瘤）患者中發(fā)現(xiàn)，該成果分別刊登于Science和NEJM，從此讓IDH進(jìn)入了癌癥基因組學(xué)科學(xué)家們的視野。

在此后的研究報(bào)道中，IDH1/2基因突變的臨床意義逐漸在包括急性髓細(xì)胞性白血?。?/span>AML）、肝內(nèi)膽管癌、軟骨肉瘤、甲狀腺癌、前列腺癌、副神經(jīng)節(jié)瘤以及黑色素瘤等在內(nèi)的眾多癌癥中被發(fā)現(xiàn)。

基于此，IDH1/2被寫入《WHO中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤分類》指南，這是人類歷史上第一次將分子分型作為腦腫瘤診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。

2013年，閻海教授發(fā)現(xiàn)TERT啟動(dòng)子突變是多種常見腫瘤的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素，可作為腦膠質(zhì)瘤分子分型的又一重要依據(jù)。

2018年，閻海教授帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)首次通過全基因組測序繪制了TERTpwt-IDHwt的基因譜，成果發(fā)表于《Nature》子刊。至此，基于閻海教授率領(lǐng)的團(tuán)隊(duì)及其合作伙伴發(fā)現(xiàn)的新的惡性膠質(zhì)瘤關(guān)鍵啟動(dòng)基因，該惡性腦腫瘤的分子分型標(biāo)準(zhǔn)有望進(jìn)一步更新。

2. 試劑盒、新藥紛紛來襲，圍繞IDH的臨床診斷和臨床治療迅猛突破

在大多數(shù)成人AML研究中，IDH1的突變頻率約為5.5%-10.4%，而IDH2突變頻率約為8.6%-17.7%。針對(duì)IDH突變的靶向治療在AML中的潛在效果已在多項(xiàng)體外及體內(nèi)的臨床前研究中得到證實(shí)。

第一個(gè)在人體中進(jìn)行的安全性和耐受性評(píng)估的1/2期臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，患者使用100mg/d的enasidenib（IDH2抑制劑），OS比率為38.5%；約20.2%的患者達(dá)到CR。2017年Blood上的一項(xiàng)針對(duì)復(fù)發(fā)難治性AML研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，使用enasidenib的患者中，總有效率為40.3%，19.3%（34位）的患者達(dá)到CR，OS為19.7個(gè)月。

基于這些喜人的研究成果，2017年8月，FDA批準(zhǔn)了新基和Agios的IDH2抑制劑enasidenib (商品名Idhifa，曾用名AG-221)，用于治療IDH2變異、復(fù)發(fā)難治型AML，同時(shí)批準(zhǔn)了雅培的RealTime IDH2檢驗(yàn)試劑盒作為伴隨診斷。?

此外，IDH1的抑制劑在一些小鼠模型中取得了較好的臨床前結(jié)果，目前已在開發(fā)針對(duì)IDH1突變的AML治療的一些小分子藥物，其中Agios制藥公司開發(fā)的針對(duì)IDH1突變的口服靶向抑制劑Ivosidenib (AG-120)用于治療IDH1基因突變的復(fù)發(fā)或難治性AML的新藥上市申請(qǐng)目前正處于FDA優(yōu)先審評(píng)中，審批時(shí)限（PDUFA Date）為2018年8月21日。

與此同時(shí)，基石藥業(yè)和Agios制藥公司已宣布達(dá)成獨(dú)家合作與授權(quán)許可協(xié)議，來推進(jìn)ivosidenib (AG-120)的單藥或聯(lián)合治療在中國大陸、港澳及臺(tái)灣地區(qū)的臨床開發(fā)和商業(yè)化。

泛生子自主研發(fā)的IDH1/TERT基因突變檢測試劑盒已于2017年12月獲CFDA批準(zhǔn)，適用于臨床檢測膠質(zhì)瘤患者腫瘤組織中的IDH1 R132H突變，為膠質(zhì)瘤患者病理分型提供重要參考信息。

3. 發(fā)現(xiàn)一些困擾，IDH突變抑制劑能否“C位勝出”？

IDH基因是腦膠質(zhì)瘤的重要驅(qū)動(dòng)基因，尤其在WHO II/III級(jí)膠質(zhì)瘤中突變頻率較高，針對(duì)IDH突變抑制劑的研制和用于膠質(zhì)瘤的治療也在不斷嘗試中。

IDH1/2抑制劑在惡性膠質(zhì)瘤中的臨床試驗(yàn)情況

然而，多項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于膠質(zhì)瘤而言，IDH1/2抑制劑的有效性仍處于不穩(wěn)定的狀態(tài)，其原因目前尚不明晰：可能由于血腦屏障的阻隔，IDH突變誘導(dǎo)的表觀遺傳變化的可逆性在不同組織類型中有一定差異，以及IDH可能在膠質(zhì)瘤的疾病進(jìn)展中從驅(qū)動(dòng)突變轉(zhuǎn)變?yōu)榘殡S突變等因素，使得IDH1/2抑制劑難以在膠質(zhì)瘤中發(fā)揮作用。

4. 打開一些腦洞，針對(duì)IDH1/2突變的“曲線營救”

除了針對(duì)IDH進(jìn)行突變抑制劑的開發(fā)之外，一些研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，基于IDH突變形成的新酶活性，可以尋找治療IDH突變患者的潛在治療靶點(diǎn)。如研究發(fā)現(xiàn)，IDH突變產(chǎn)生的D2HG可能導(dǎo)致同源重組功能缺陷，進(jìn)而對(duì)PARP抑制劑敏感。

此外，另一種治療IDH突變腫瘤的潛在方法是，針對(duì)腫瘤進(jìn)展過程中出現(xiàn)的三級(jí)驅(qū)動(dòng)基因改變進(jìn)行靶向治療，如含有IDH R132H突變和MYCN擴(kuò)增的MGG152細(xì)胞系，BET抑制劑JQ1（可以抑制n-Myc的表達(dá)和抑制依賴n-Myc的轉(zhuǎn)錄反應(yīng)）可以抑制細(xì)胞的生長。

上述治療方案都是未來針對(duì)IDH突變患者可以進(jìn)行藥物開發(fā)的方向。

5. 免疫治療，IDH突變擁有話語權(quán)

免疫治療是近兩年來相當(dāng)火熱的討論話題，不過針對(duì)腦膠質(zhì)瘤的免疫治療局勢尚不明朗。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，IDH1/2熱點(diǎn)突變以及L-/D-2HG異構(gòu)體可能對(duì)腫瘤微環(huán)境中的免疫系統(tǒng)起到重要影響。并且，IDH1/2突變和其突變產(chǎn)物D2HG可能使膠質(zhì)瘤產(chǎn)生免疫抑制，而對(duì)IDH突變進(jìn)行抑制可能使腫瘤對(duì)免疫治療敏感。

另有報(bào)道發(fā)現(xiàn)，由IDH1/2突變產(chǎn)生的新抗原表位可能為相關(guān)肽疫苗的接種提供機(jī)會(huì)，疫苗的接種可以誘導(dǎo)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。在接受治療的小鼠模型中，有25%的小鼠產(chǎn)生了明顯療效。因此，IDH1/2的突變可能通過改變免疫原性細(xì)胞因子和受體的表達(dá)而引起免疫抑制，當(dāng)通過肽疫苗接種刺激后，IDH突變產(chǎn)生的特異性新抗原就可能介導(dǎo)抗腫瘤的免疫應(yīng)答。

6. 另辟蹊徑，替代治療策略或能讓腫瘤治療柳暗花明

綜上，大量的證據(jù)及早期臨床數(shù)據(jù)表明，針對(duì)攜帶IDH1/2突變的AML患者使用IDH1/2抑制劑后，可使大部分患者的疾病獲得部分或完全緩解。

但對(duì)于膠質(zhì)瘤的治療而言，IDH1/2抑制劑的有效性仍處于不穩(wěn)定的狀態(tài)，其原因目前尚不明晰，有待進(jìn)一步探索。

但部分早期臨床試驗(yàn)結(jié)果提示，IDH突變抑制劑AG-120（ivosidenib）在治療過的非造影增強(qiáng)膠質(zhì)瘤患者中耐受性良好，另外一些評(píng)估IDH突變抑制劑在膠質(zhì)瘤患者中安全性的I/II期的臨床實(shí)驗(yàn)亦在如火如荼的開展進(jìn)行中。

隨著臨床研究的不斷深入，對(duì)于臨床前研究來說，針對(duì)IDH突變的膠質(zhì)瘤，基于代謝負(fù)荷、化療敏感性和/或端粒維持機(jī)制的一些替代治療策略將是十分重要的。

關(guān)于《CELL》

《CELL》（《細(xì)胞》）是由美國愛思維爾（Elsevier）出版公司旗下的細(xì)胞出版社（Cell Press）發(fā)行的一份同行評(píng)審科學(xué)期刊，主要發(fā)表生命科學(xué)領(lǐng)域中的最新研究發(fā)現(xiàn)。該雜志與《自然》和《科學(xué)》并列，是全世界最權(quán)威的學(xué)術(shù)雜志之一。從20世紀(jì)末開始，細(xì)胞出版社在《CELL》之后陸續(xù)推出了一系列學(xué)術(shù)期刊，包括聚焦癌癥領(lǐng)域的Cancer Cell。

文章來源：醫(yī)脈通

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